阐明对骨关节炎发展和进展的见解的仪器化羊膝:用于综合研究工作的敏感且可重复的平台

  • 大卫·A·哈特
    一致
    通讯作者。
    隶属关系
    加拿大卡尔加里卡尔加里大学麦凯格骨骼与关节健康研究所

    加拿大卡尔加里卡尔加里大学运动机能学学院外科系

    骨与关节健康战略临床网络,艾伯塔省健康服务,埃德蒙顿,AB,加拿大
    搜索此作者的文章
  • C. 瑞安·马丁
    隶属关系
    加拿大卡尔加里卡尔加里大学麦凯格骨骼与关节健康研究所

    加拿大卡尔加里大学卡尔加里大学外科系骨科科
    搜索此作者的文章
  • 迈克尔·斯科特
    隶属关系
    加拿大卡尔加里卡尔加里大学兽医学院兽医临床与诊断科学系
    搜索此作者的文章
  • 奈杰尔 G. 施瑞夫
    隶属关系
    加拿大卡尔加里卡尔加里大学麦凯格骨骼与关节健康研究所

    加拿大卡尔加里卡尔加里大学运动机能学学院外科系

    加拿大卡尔加里大学舒立克工程学院土木工程系
    搜索此作者的文章
开放获取发表:2021 年 6 月 7 日内政部://doi.org/10.1016/j.clinbiomech.2021.105404

      强调

      • 膝关节骨关节炎需要对关节生物力学有新的认识。
      • 仪器化的羊膝允许关节生物力学的详细研究。
      • 在骨关节炎中,改变的关节动力学可能比运动学更重要。
      • 使用光纤布拉格光栅传感器评估软骨应力提供了新的方向。
      • 该模型可以提供一个平台来解决研究中未满足的需求和差距。

      抽象的

      背景

      膝关节骨关节炎是一种非常常见且难以治疗的疾病。大多数病例被认为是特发性的。许多研究工作仍然集中在生物学上,而不是这种关节的生物力学上。开发并验证了一些新方法,以更好地了解关节生物力学完整性的微妙之处,以及生物力学的变化如何导致骨关节炎。

      方法

      在过去的 15 年中,我们的实验室提高了对器械化、训练有素的大型骨关节炎动物模型(绵羊)的膝关节生物力学评估的敏感性,并将这些发现与生物学和组织学评估相结合。这些新方法包括受伤前后的步态分析,然后是牺牲后的机器人验证,以及最近使用光纤布拉格光栅传感器来检测软骨应力的变化。

      结果

      对使用该模型获得的结果进行了回顾。研究结果表明,绵羊和人类一样,表现出个体特征。他们还表明关节动力学而不是运动学可能更好地定义由损伤引起的改变。通过添加光纤布拉格光栅传感器,可以准确地测量受控制的膝关节损伤后软骨应力的变化。

      解释

      使用该模型作为概念证明,该绵羊系统现在可以被视为一个敏感平台,可以解决许多与人类膝关节特发性骨关节炎发展风险、纠正生物力学中断的潜在干预措施的功效以及关节生物力学如何和生物学在衰老过程中是整合的。

      关键词

      1. 介绍

      骨关节炎 (OA) 现在影响约 10% 的世界人口,预计到 2030 年发病率将上升至约 20%。其中一些 OA 可归因于关节损伤,并被归类为创伤后 OA,代表约约 12% 的有症状的 OA。例如,大约 10% 的膝关节前交叉韧带 (ACL) 撕裂者在 5 年内发展为放射学 OA,约 50% 将在受伤后 10-15 年内发展为 OA(
      • 洛曼德·L.S.
      • 英国首相
      • 达尔·L.L.
      • 罗斯 E.M.
      前交叉韧带和半月板损伤的长期后果:骨关节炎。
      )。有趣的是,如果患者进行膝关节重建(讨论在
      • 王力杰
      • 曾南
      • 严志平
      • 李俊天
      • 倪国贤
      ACL 损伤后的创伤后骨关节炎。
      ;
      • 西蒙 D。
      • 马斯卡雷尼亚斯 R.
      • 萨尔茨曼
      • 罗林斯 M。
      • 小巴赫,B.R.
      • 麦克唐纳 P.
      前交叉韧带损伤与膝关节骨性关节炎的关系。
      )。为什么这个百分比只有 50% 仍然未知(
      • 格林德姆 H.
      • 韦尔桑特 E.
      • 法拉·M。
      • 辛德-麦克勒 L.
      • 里斯伯格文学硕士
      前交叉韧带损伤 - 谁在没有重建手术的情况下成功:特拉华 - 奥斯陆 ACL 队列研究。
      ),但众所周知,一部分撕裂 ACL 的人也会出现肌肉功能受损以及与功能性 ACL 机械感受器丧失相关的神经肌肉功能障碍。那些没有迅速发展为 OA 的人可能会通过维持神经肌肉功能得到保护。
      与近交啮齿动物相比,人类在遗传、结构和功能上都非常异质。这种异质性在男性和女性中都很明显,这些变异存在许多性别差异,例如绝经后患 OA 的风险增加。
      • 侯赛因
      • Cicuttini F.M.
      • Alyusef B.
      • 王耀。
      女性荷尔蒙因素和膝、髋和手的骨关节炎。叙事评论。
      ;
      • 内维特 M.C.
      • 费尔顿 D.T.
      性激素和女性患骨关节炎的风险:流行病学证据。
      )。所有这些变异都会产生许多问题,以及由这种变异引起的一系列影响,特别是与 OA 的发展和进展有关。
      这种变异或异质性有助于理解正常的人类运动及其调节的复杂性,以及在整个生命周期中由多种原因引起的 OA 的发展和进展。本综述的重点将是使用特征良好的大型动物模型模型评估此类变异,该模型也具有许多个体化变异和与人类的许多相似之处,以更好地了解导致膝关节损伤后 OA 的特征。由于 OA 被认为是一种生物力学或力学疾病(
      • 费尔森 D.T.
      骨关节炎是一种力学疾病。
      ),疾病发展和进展的这一方面对于进一步了解病情至关重要。

      2. 人类生物力学变异的方式和原因

      关于上述问题,第一个问题涉及 how 变异出现。最简单的答案可能是它在发育和成熟过程中出现。在胎儿发育过程中,关节空洞化和肌肉关节协调发展,这种“模板”是遗传和表观遗传模式以及其他随机变量(如营养、母亲健康和其他环境因素)的组合产生的。这一发展为胎儿在地球的 1 克环境中出生后生活做好准备。
      在出生后的成熟期(0-~10-12 岁),会发生许多过渡事件,所有这些都可能是进一步的变异来源。在行走之前,成熟涉及关节组件的协调生长以提供功能性“器官系统”(
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      • 布尔曼 R.S.
      • Lo I.K.Y.
      • 哈特 D.A.
      关节组织生物工程的新观点:关节适应为工程替代组织创造了一个移动目标。
      ;
      • 洛塞尔 R.F.
      • 戈德林 S.R.
      • 斯坎泽罗 C.R.
      • 戈德林 M.B.
      骨关节炎:作为器官的关节疾病。
      ;
      • 拉丁 E.L.
      • 伯尔 D.B.
      • 卡特森 B.
      • 费里 D.
      • 布朗 T.D.
      • 博伊德
      骨关节病的机械决定因素。
      ) 加上持续的神经肌肉成熟,为步行提供功能性刺激。这不是单个关节的功能,而是下肢运动段三个主要关节之间的协调,以及双肢的协调。步行本身是 1 克环境中功能的核心,可以发生在广泛的年龄范围内(约 8-14 个月大)。最初,这是单向移动,随后是环境导航。后面的导航包括中步转弯,以及其他可能对单向行走过程中放置​​的关节组件施加新压力的动作。在 1 g 环境中获得移动和导航功能后,继续成熟会进一步增强这方面的能力,但也需要所有关节组件之间继续协调并适应更大的体重。因此,除了初始模板的开发所产生的变化之外,该间隔也可能是额外的变化来源。
      青春期的开始是骨骼成熟的另一个转折点。虽然性激素肯定会在子宫内产生影响,但青春期的开始会导致 MSK 系统(包括骨骼成熟前的关节和关节功能)出现性别依赖性变异,以及在后期对 MSK 完整性的持续影响-骨骼成熟环境。对于男性来说,这种骨骼成熟后的影响会持续到被称为衰老的生命周期阶段。然而,对于女性来说,性激素对关节/运动段的亚稳态设定点的可变影响可能会受到怀孕以及更年期相对突然停止的影响。这种影响可以在一些但不是所有女性发生的关节松弛的月经周期变化中看到。
      • 朴相均
      • 斯蒂芬妮 D.
      • Loitz-Ramage B.
      • 哈特 D.A.
      • 朗斯基J。
      月经周期中激素水平的变化会影响健康女性的膝关节松弛和僵硬。
      ,
      • 朴S.K.
      • 斯蒂芬妮 D.
      • Loitz-Ramage B.
      • 哈特 D.A.
      • 朗斯基J。
      健康女性在月经周期中膝关节松弛度的改变会导致运动过程中关节负荷的增加。
      ,
      • 朴S.K.
      • 斯蒂芬妮 D.
      • Loitz-Ramage B.
      • 哈特 D.A.
      • 朗斯基 J.L.
      膝关节松弛与月经周期膝关节力学的关系。
      )。此外,在怀孕期间关节完整性可能会受到影响,并且会以不会使关节返回到怀孕前设定点的方式受到影响。因此,生物学变异也可能发生在青春期后和衰老阶段,在两性内部和两性之间发生相当大的变异。此外,肥胖等其他随机因素可能会增加多种疾病的风险,包括 OA(综述于
      • 贝伦鲍姆 F.
      • 沃克 C.
      骨关节炎和炎症:一种具有重叠表型模式的严重疾病。
      ;
      • 礼节 A。
      • 贝伦鲍姆 F.
      • 塞拉姆 J。
      骨关节炎的表型方法:看看代谢综合征相关的骨关节炎。
      )。肥胖是否是一个独立的风险因素,或者它是否将其他风险转化为表现 OA 仍有待澄清。在骨骼成熟和整个生殖生命期间,个体 智人 是由遗传/表观遗传和随机因素强加的变异的独特汇编,因此目前可能无法“分组”,而是在评估 OA 风险时被视为个体(
      • 卡斯达尔 M.A.
      • 克里斯滕森 C.
      • 拉德尔 C.
      • 亨里克森 K。
      • Bay-Jensen A.C.
      骨关节炎——个性化医疗的一个案例?。
      )。因此,当大多数 OA 表现为有症状的疾病时,许多变异点的相互作用可以共同导致关节完整性丧失。鉴于我们存在于 1 g 环境中,上述生物影响叠加在对生物力学功能的要求上,因此,关节或运动段的最终设定点必须取决于生物力学完整性。实现这种完整性的适应是在相对短期内(即通过生育年龄并确保下一代的生存)或长期(即特发性骨关节炎发展通常发生的年龄)提供“最佳”生物力学功能) 可能取决于无法预测的随机事件。
      与 MSK 变异和 OA 潜在风险相关的第二个问题是 why 这种变异存在并持续存在,并且与它的产生方式有些相关。变异可能存在,因为它对物种的生存很重要,或者,它可能存在,因为它对物种的生存不重要。由于各种与功能属性相关的原因,例如狩猎、保护配偶或在粮食不安全的情况下生存的能力,在进化过程中产生这种变异对雄性来说可能很重要。在女性中,一些变异可能有助于怀孕、繁殖或在粮食不安全中幸存下来。或者,这种变化可能并不重要,因为 OA 的风险与生殖后年龄范围无关,因为大多数人的生存时间不足以担心它!仅在过去的几百年中,寿命才延长到这种风险表现为 OA 的年龄范围。然而,从生物力学的角度来看,在开发期间设定的参数的适应过程中可能会出现大部分变化,以实现代表生物学在 1 g 环境中优化移动性和导航能力的功能设定点。

      2.1 人口中生物力学和生物变异的影响

      也许比这种变异如何以及为什么出现更重要的问题是,那些与这种变异对所谓的“特发性”OA 的发展和进展风险的影响有关的问题。下面将讨论其中的一些含义。

      2.2 受伤反应的变化

      即使在 ACL 撕裂等关节损伤的情况下,由此产生的生物力学和生物学反应也取决于种群中变异的子集,因此损伤类型可能是一致的,但在亚群中的变异方面仍然存在异质性。虽然某些方面可能具有共同的特征,例如损伤机制中股四头肌和腘绳肌功能的不平衡(综述于
      • 埃默里 C.
      • 罗伊T.O.
      • 惠特克 J.L.
      • 内特尔-阿吉雷 A.
      • 范梅赫伦 W.
      青少年运动中的神经肌肉训练损伤预防策略:系统评价和荟萃分析。
      ;
      • 泽比斯 M。
      • 安徒生 L.L.
      • 布兰特 M。
      • 迈克巴斯特 G.
      • 本克·J。
      • 等。
      循证预防训练对青少年女运动员 ACL 损伤的神经肌肉和生物力学危险因素的影响:一项随机对照试验。
      ),在发育和成熟过程中出现的其他表型变异可能仍然是异质的。有趣的是,ACL 撕裂后,无论 ACL 是否重建以提供关节稳定性,50% 的患者在受伤后 10-15 年都会出现明显的放射学OA(
      • 格林德姆 H.
      • 韦尔桑特 E.
      • 法拉·M。
      • 辛德-麦克勒 L.
      • 里斯伯格文学硕士
      前交叉韧带损伤 - 谁在没有重建手术的情况下成功:特拉华 - 奥斯陆 ACL 队列研究。
      ;
      • 洛曼德·L.S.
      • 英国首相
      • 达尔·L.L.
      • 罗斯 E.M.
      前交叉韧带和半月板损伤的长期后果:骨关节炎。
      )。虽然 ACL 撕裂后明显症状性 OA 的时间线可能部分取决于其他关节组织(如半月板)在受伤时是否也受到损害,但改善这些患者的表型可以识别常见的变异。

      2.3 肥胖的作用

      成人发病的肥胖是膝关节 OA 的危险因素。
      • 礼节 A。
      • 贝伦鲍姆 F.
      • 塞拉姆 J。
      骨关节炎的表型方法:看看代谢综合征相关的骨关节炎。
      ,
      • Godziuk K.
      • 普拉多 C.
      • 伍德豪斯 L.J.
      • 佛汉M。
      肌肉减少性肥胖对膝关节和髋关节骨关节炎的影响:范围审查。
      ),但在骨骼成熟之前出现的肥胖可能不会在 OA 发展方面产生相同的结果。这一结论基于临床前大鼠模型的结果(
      • 柯林斯 K.H.
      • 麦克唐纳 G.Z.
      • 哈特 D.A.
      • 塞拉坦 R.A.
      • 里奥斯 J.L.
      • 雷默 R.A.
      • 赫尔佐格 W.
      年龄对宿主对饮食引起的肥胖反应的影响:关节损伤和代谢设定点的发展。
      ) 成人饮食引起的肥胖导致膝关节损伤,但在断奶后诱导肥胖不会导致关节损伤。因此,在个体达到成熟时建立关节的生物力学设定点可能包括在早期发生肥胖及其后果,从而防止关节损伤,而不是引起比关节发生后产生抵抗力更大的负荷。成人。鉴于目前儿童肥胖的“流行病”,确定临床前研究结果是否也与人类状况相关将是有意义的。

      2.4 早期生活变异与OA发展的关系

      由于只有约 10-13% 的人群发展为特发性 OA,因此讨论的潜在变异来源中只有一部分构成特发性 OA 发展的风险。这一结论得到了绝经后人群“特发性”OA发病率增加的支持。更年期前,女性和男性的 OA 发病率约为 1/1,但绝经后女性与男性的发病率 >2(
      • Sirkanth V.K.
      • 弗莱尔 J.L.
      • 翟刚
      • 温岑贝格
      • 等。
      骨关节炎性别差异患病率、发病率和严重程度的荟萃分析。
      )。因此,从设定点调节中去除雌激素、黄体酮和相关分子显然会导致一部分女性发生 OA 的风险增加。因此,对于绝经后女性的子集​​,激素很可能是一个优先变量。关于生物力学变量,例如对齐、骨骼形状、脚趾内/脚趾外行走、与青春期相关的 Q 角变化和关节结构等都是潜在的重要特征,但这些都是潜在的风险,必须在其他情况下考虑个体表型的元素。当对身体能力的更多描述性测量被控制时,不存在归因于性别的固有生理和/或神经肌肉差异:
      • 尼菲乌斯 S.
      在生物力学研究中重新评估我们对女运动员的“了解”:跨越从能力到技能的连续统一体。
      )。然而,目前没有可重复的方法来确定其他生物力学变量的优先级,因此需要新的工具,可能使用人工智能和机器学习。

      2.5 如何最好地研究异质人群中的 OA 发展

      鉴于人口在多个层面上存在相当大的差异,并且需要根据各种生物力学和生物学因素对个体进行表型分析,因此可能需要在多个层面重新审视当前进行 OA 研究的方法。首先,强调随机对照试验 (RCT) 格式或组比较可能不适用于具有上述复杂性的 OA 等病症。许多 RCT 要么将 OA 视为单一疾病,要么具有非常严格的纳入/排除标准,以至于不适用于患有特发性 OA 的一般人群。许多这些以 OA 为重点的 RCT 未能达到重要的终点,而且缺乏明确的结果导致几家大型制药公司放弃了他们的 OA 研究计划。
      美国的 OA Initiative (OAI) 等企业的设计对象是膝关节 OA 患者的对照组,以及一组年龄、性别和种族匹配的无 OA 对照组。
      • 埃克斯坦 F.
      • 维尔特 W。
      • 内维特 M.C.
      骨关节炎成像的最新进展——骨关节炎倡议。
      ,
      • 埃克斯坦 F.
      • 郭志康
      • 链接 T.M.
      审调处调查员。骨关节炎倡议 (OAI) 的影像学研究结果:注册开始 10 年后的回顾和经验教训。
      )。参与者通过基线及以后的成像、血清分析和其他特征进行了部分表型分析。这些队列已经产生了许多出版物,并且继续这样做,因为有好的想法的研究人员可以访问现有数据,以及对生物标志物等事物提出新的评估。虽然如最初设想的那样成功,但最有价值的结果之一可能是最初控制组中的个体现在发展为有症状的特发性 OA。由于不知道特发性 OA 何时真正开始成为一种疾病,因此以前控制的这个子集现在是一个独特的“前后”人群,它将能够提供有关风险因素的宝贵见解。然而,这种范式现在变成了“N of 1”的实验设计(
      • 克朗I.M.
      • 汉普西 M。
      • 法尔松 L。
      • 康拉德 B.
      • 戴维森 K.W.
      抑郁症的个性化(N-of-1)试验:系统评价。
      ;
      • 谢弗 J.A.
      • 克朗I.M.
      • 法尔松 L。
      • 张玉刚
      • 戴维森 K.W.
      健康心理学中的 N-of-1 随机干预试验:系统评价和 mtholdology 批评。
      ) 因为这些“皈依”的个人并不构成一个群体,而是一组个人。鉴于可能导致 OA 发展的人类变异,也许它应该被视为一组复杂的疾病,具有共同的终点,软骨损失,可能需要关节成形术。
      • 莫巴舍里 A.
      • van Spil W.E.
      • 巴德 E。
      • 乌兹列内 I.
      • 等。
      用于患者分层、疾病管理和药物开发的骨关节炎分子分类:与新兴临床表型和分子内型相关的生化标志物。
      ).
      其次,大量的 OA 研究工作集中在小鼠等近交啮齿动物上,这项研究主要使用损伤模型 (PTOA),它是人类 OA 的一小部分,并且仅使用生物学结果作为一些评估(即地面反作用力测定)处于生物力学水平。除了它们的生物力学限制外,近交小鼠当然不能反映人类种群的生物学变异范围,但确实提供了一些见解(综述于
      • Malfait A.M.
      • 小C.B.
      关于骨关节炎动物模型的预测效用。
      ;
      • 布莱克 C.L.
      • 克拉克 E.C.
      • 小C.B.
      使用小鼠模型研究创伤后骨关节炎的病理生理学、治疗和预防。
      )。例如,如果评估不同近交小鼠品系或远交小鼠的骨骼结构,就可以检测到多种不同的表型。
      • 犹他州
      • 加曼 R。
      • 乡绅M。
      • 多纳休 L.R.
      • 鲁宾 C.
      基于遗传的对骨小梁和皮质骨形态的位点特异性调节的影响。
      ;
      • 华莱士 I.J.
      • 犹他州
      • 德梅斯 B.
      承重运动对骨骼结构和力学的影响在小鼠远交种群之间有所不同。
      )。此外,小鼠的吸引人的特征之一,即执行基因敲除和其他分子修饰的能力,通常仅限于少数近交品系,这进一步限制了结果向人类的转化。总的来说,小鼠研究的结果在有效转化为理解人类 OA 以及药物开发方面的潜力很低。因此,真正需要的是能够以多学科方式在多个层面进行评估的临床前模型,以高精度评估生物力学、生物学和遗传学,以及有助于解释人类变异重要性的内源性变异。仪器化的羊膝就是这样一种具有良好潜力的临床前模型。

      3. 用于研究关节损伤前后 OA 发展和进展的仪器化羊膝关节模型

      虽然许多大型动物模型已经并继续被调查关于 OA(包括家猪和小型猪、山羊和狗),但仪器化的绵羊膝盖一直是一个广泛关注记录生物力学改变的模型。与 OA 的发展和进展有关。由于绵羊膝关节的大小、绵羊膝关节与人类膝盖的相似性、研究界动物的可用性以及它们可以被训练以可重复的方式行走这一事实,因此选择绵羊作为首选模型。跑步机在受控环境中。
      在过去的 15 年里,我们的研究计划开发并表征了装备有羊膝关节的仪器,使其发展成为一种独特而灵敏的工具,用于评估与正常行走相关的生物力学参数,以及随后的关节结构损伤(
      • 巴顿 K.I.
      • 谢卡福鲁什
      • 听说 B.J.
      • 塞维克J。
      • 瓦基尔·P。
      • 阿塔罗德 M。
      • 马丁 C.R.
      • 阿查里Y。
      • 哈特 D.A.
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      使用临床前模型来了解膝关节损伤和 PTOA 发展的生物力学和生物学后果。
      )。该模型的演变已经形成了一个成熟的平台,可以非常精确地评估生物力学参数:它的表征和最近的创新已经达到了一个复杂的水平,这将使该模型能够用于研究 PTOA 以外 OA 发展的许多潜在原因(
      • 巴顿 K.I.
      • 谢卡福鲁什
      • 听说 B.J.
      • 塞维克J。
      • 瓦基尔·P。
      • 阿塔罗德 M。
      • 马丁 C.R.
      • 阿查里Y。
      • 哈特 D.A.
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      使用临床前模型来了解膝关节损伤和 PTOA 发展的生物力学和生物学后果。
      ;
      • 谢卡福鲁什 M.
      • 贝弗里奇 J.E.
      • 哈特 D.A.
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      两种类型的平移和旋转运动异常与骨关节炎样损伤的相关性 体内 sheep injury models.
      ,
      • 谢卡福鲁什
      • 巴顿 K.I.
      • 贝弗里奇 J.E.
      • 斯科特·M。
      • 马丁 C.R.
      • 慕尼黑 G。
      • 听说 B.J.
      • 塞维克 J.L.
      • 哈特 D.A.
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      绵羊模型中膝外伤后关节角速度的变化。
      ,
      • 谢卡福鲁什
      • 瓦基尔·P。
      • 斯科特·M。
      • 慕尼黑 G。
      • 哈特 D.A.
      • Shrive N.G.
      胫股关节的相对表面速度及其与关节损伤后骨关节炎发展的关系。
      ;
      • 瓦基尔·P。
      • 谢卡福鲁什 M.
      • 丹尼森 C.
      • 斯科特·M。
      • 弗兰克 C.B.
      • 哈特 D.A.
      • Shrive N.G.
      使用光纤技术和体内步态运动学对关节软骨表面进行应力测量。
      ,
      • 瓦基尔·P。
      • 谢卡福鲁什 M.
      • 丹尼森 C.
      • 斯科特·M。
      • 明施 G。
      • 哈特 D.A.
      • Shrive N.G.
      使用体内步态运动学绘制绵羊模型中胫骨平台软骨的应力图。
      ,
      • 瓦基尔·P。
      • 丹尼森 C.
      • 谢卡福鲁什 M.
      • 斯科特·M。
      • 哈特 D.A.
      • Shrive N.G.
      在模拟的体内步态运动学中测量绵羊半月板的内应力:一种使用光纤技术的新方法。
      ,
      • 瓦基尔·P。
      • 谢卡福鲁什 M.
      • 丹尼森 C.
      • 慕尼黑 G。
      • 斯科特·M。
      • 哈特 D.A.
      • Shrive N.G.
      PTOA 损伤评分与绵羊模型中软骨应力变化的相关性。
      ).
      在第一次评估中,根据人体研究,使用运动分析系统测量了绵羊膝关节的运动学(
      • 塔珀 J.E.
      • 朗斯基 J.L.
      • 权力 M.J.
      • 萨瑟兰 C.
      • 马岛T。
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      绵羊膝关节动态 3-D 运动学的体内测量。技术简介。
      ,
      • 塔珀 J.E.
      • 福岛S。
      • 阿祖玛H。
      • 桑顿 G.M.
      • 朗斯基 J.L.
      • Shrive N.G.
      • 弗兰克 C.B.
      完整绵羊膝关节的动态体内运动学。
      ,
      • 塔珀 J.E.
      • 福岛S。
      • 阿祖玛H。
      • 萨瑟兰 C.A.
      • 马尔库克 L.L.
      • 桑顿 G.M.
      • 朗斯基 J.L.
      • 泽尼克 R.F.
      • Shrive N.G.
      • 弗兰克 C.B.
      ACL/MCL 横切羊膝关节的动态体内 3D 运动学。
      )。该方法不提供组织负荷。因此,为了评估组织动力学,必须找到一个足够坚固的机器人,不会在施加的载荷下变形。选择了并行机器人而不是更常用的串行格式。第一个机器人具有足够的运动再现刚度,我们开发了确定体内骨骼运动的基本方法以及机器人再现该运动的能力(
      • 霍华德 R.A.
      • 罗斯沃尔德 J.M.
      • 达西 S.P.
      • 科尔 D.P​​.
      • Shrive N.G.
      • 塔珀 J.E.
      • 朗斯基 J.L.
      • 贝弗里奇 J.E.
      • 马尔库克 L.L.
      • 弗兰克 C.B.
      使用并联机器人再现体内运动。
      ;
      • 罗斯沃尔德 J.M.
      • 达西 S.P.
      • 彼得森 R.C.
      • 阿查里Y。
      • Corr D.T.
      • 马尔库克 L.L.
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      使用机器人再现关节特定步态的技术问题。
      )。然而,发现标准运动分析设备的运动学过于不准确。我们还在初步测试中发现,在某些自由度下 0.5 毫米的位移可以将韧带载荷改变 100%。因此,标准方法不足以准确重建关节上的体内载荷。
      因此,运动测量的精度必须提高到小于 0.5 毫米,因此开发了一种用于测量骨骼相对运动的仪器化空间链接 (ISL)。 ISL 的运动测量精度为 0.1 毫米和 0.3 度,使我们能够对关节运动学和组织动力学进行更准确的评估(
      • 阿塔罗德 M。
      • 罗斯沃尔德 J.M.
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      一种用于评估体内膝关节力学的新型测试平台:与仪器化空间连接相结合的并行机器人系统。
      ;
      • 罗斯沃尔德 J.M.
      • 阿塔罗德 M。
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      用于测量膝关节运动学的仪器化空间连杆。
      ,
      • 罗斯沃尔德 J.M.
      • 阿塔罗德 M。
      • 听说 B.J.
      • 奥布莱恩 E.J.
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      正常步态下羊膝关节的韧带和半月板负荷。
      )。现在发现 ACL 力的作用线位于胫骨上的 ACL 插入区域内,并沿着 ACL 本身的线(
      • 罗斯沃尔德 J.M.
      使用机器人测试系统测量体内运动学和运动再现的仪器化空间链接。
      ).
      在第一个机器人中发现的限制导致制造商进行改进,现在使用具有更好控制系统的改进版本。随着 ISL 和更新的机器人 (Fig. 1)我们通过这些信息丰富的数据获得了重要的见解(
      • 阿塔罗德 M。
      • 奥布莱恩 E.J.
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      在胫骨前负荷下,绵羊 ACL 的前内侧和后外侧束之间存在显着的负荷分担和物理相互作用。
      ,
      • 阿塔罗德 M。
      • 罗斯沃尔德 J.M.
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      在体内步态和静态生理负荷下前交叉韧带和后交叉韧带的功能活动。
      ,
      • 阿塔罗德 M。
      • 罗斯沃尔德 J.M.
      • 卡泽米 M。
      • 李林
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      插入间距与韧带负荷的相关性较差:来自体内步态动力学数据的分析。
      ,
      • 阿塔罗德 M。
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      ACL 横断后减少的后交叉韧带和改变的侧副韧带负荷:绵羊模型中的纵向研究。
      ,
      • 阿塔罗德 M。
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      正常和 ACL 缺陷步态期间的运动学和动力学相互作用:纵向体内研究。
      ;
      • 弗兰克 C.B.
      • 贝弗里奇 J.E.
      • Huebner K.D.
      • 听说 B.J.
      • 塔珀 J.E.
      • 奥布莱恩 E.J.O.
      • Shrive N.G.
      完全的 ACL/MCL 缺陷会导致绵羊出现不同程度的不稳定——特定的运动异常与早期骨关节炎的程度相关。
      ).
      Fig. 1
      Fig. 1具有显着特征的机器人测试系统。
      这些数据证明了标准 6 自由度运动学的变化与骨关节炎样关节损伤没有直接关系。
      • 谢卡福鲁什
      • 瓦基尔·P。
      • 斯科特·M。
      • 慕尼黑 G。
      • 哈特 D.A.
      • Shrive N.G.
      胫股关节的相对表面速度及其与关节损伤后骨关节炎发展的关系。
      ),也没有组织负荷 (
      • 贝弗里奇 J.E.
      • 阿塔罗德 M。
      • 听说 B.J.
      • 奥布莱恩 E.J.
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      ACL 缺陷绵羊体内半月板负荷增加与异常胫股表面排列之间的关系是多种多样的。
      ;
      • 罗斯沃尔德 J.M.
      • 阿塔罗德 M。
      • 听说 B.J.
      • 奥布莱恩 E.J.
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      正常步态下羊膝关节的韧带和半月板负荷。
      )。事实上,韧带载荷与插入间距离没有直接关系,而是一个多自由度的复杂函数,可以用人工神经网络预测,但不能通过显式方程(
      • 阿塔罗德 M。
      • 罗斯沃尔德 J.M.
      • 卡泽米 M。
      • 李林
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      插入间距与韧带负荷的相关性较差:来自体内步态动力学数据的分析。
      )。半月板载荷同样难以从简单的几何考虑(
      • 罗斯沃尔德 J.M.
      • 阿塔罗德 M。
      • 听说 B.J.
      • 奥布莱恩 E.J.
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      正常步态下羊膝关节的韧带和半月板负荷。
      )。我们还能够证明,除了标准运动学之外,关节几何形状和运动变化的测量与关节损伤的相关性更好(
      • 贝弗里奇 J.E.
      • 听说 B.J.
      • Shrive N.G.
      • 弗兰克 C.B.
      在两种绵羊窒息损伤模型中,胫股质心速度与软骨损伤的相关性比接触路径长度更一致。
      ),最好的度量是我们称之为“邻近干扰”(
      • 贝弗里奇 J.E.
      • 听说 B.J.
      • 布朗 J.J.Y.
      • Shrive N.G.
      • 弗兰克 C.B.
      与受伤绵羊早期软骨损伤相关的胫股表面相互作用的新方法。
      )。此外,已经表明受伤后的动力学变化可能比运动学改变更重要,而且,重要的是受伤后变化的“delta”,而不是数量上的变化。
      • 巴顿 K.I.
      • 谢卡福鲁什
      • 听说 B.J.
      • 塞维克 J.L.
      • 马丁 C.R.
      • 阿查里Y。
      • 弗兰克 C.B.
      • 哈特 D.A.
      • Shrive N.G.
      部分前交叉韧带横断后羊膝关节的三维体内运动学和有限螺旋轴变量。
      ;
      • 谢卡福鲁什 M.
      • 贝弗里奇 J.E.
      • 哈特 D.A.
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      两种类型的平移和旋转运动异常与骨关节炎样损伤的相关性 体内 sheep injury models.
      ,
      • 谢卡福鲁什
      • 巴顿 K.I.
      • 贝弗里奇 J.E.
      • 斯科特·M。
      • 马丁 C.R.
      • 慕尼黑 G。
      • 听说 B.J.
      • 塞维克 J.L.
      • 哈特 D.A.
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      绵羊模型中膝外伤后关节角速度的变化。
      ;
      • 瓦基尔·P。
      • 谢卡福鲁什 M.
      • 丹尼森 C.
      • 慕尼黑 G。
      • 斯科特·M。
      • 哈特 D.A.
      • Shrive N.G.
      PTOA 损伤评分与绵羊模型中软骨应力变化的相关性。
      ).
      纯运动学变量与关节损伤之间缺乏良好的相关性,这使我们意识到需要结合一些测量关节损伤后关节表面应力变化的方法。有一些技术可以测量关节中的压力,但它们具有破坏性(
      • 丹尼森 C.R.S.
      • 狂野的下午
      • 威尔逊 D.R.
      • 吉尔巴特 M.K.
      用于关节接触力和应力测量的光纤内布拉格光栅传感器。
      ) – 富士胶片是一次性措施(即:它可以“测量”一个关节位置的应力,不能在整个步态周期中使用。另外,胶片的引入会干扰关节及其正常的载荷传递机制(
      • 吴建中
      • 赫尔佐格 W.
      • 爱泼斯坦 M。
      将预感膜插入关节关节对实际接触力学的影响。
      )。 Tekscan 胶片的使用消除了“一次性”问题,但不是关键的第二个问题。 Tekscan 已被证明在静态情况下有相当大的误差(
      • 詹森 K.S.
      • Michalski M.P.
      • 史密斯 S.D.
      • 拉普拉德 R.F.
      • 威迪克斯 C.A.
      Tekscan 压力传感器输出在液体暴露的情况下会发生变化。
      ;
      • 威尔逊 D.R.
      • Apreleva M.V.
      • 艾克勒 M.J.
      • 哈罗德 F.R.
      髌股关节压力测量系统的准确性和可重复性。
      ),更不用说动态的了。因此,我们扩展了由
      • 丹尼森 C.R.S.
      • 狂野的下午
      • 威尔逊 D.R.
      • 吉尔巴特 M.K.
      用于关节接触力和应力测量的光纤内布拉格光栅传感器。
      关于使用包含布拉格光栅的光纤传感器(
      • 瓦基尔·P。
      • 谢卡福鲁什 M.
      • 丹尼森 C.
      • 斯科特·M。
      • 弗兰克 C.B.
      • 哈特 D.A.
      • Shrive N.G.
      使用光纤技术和体内步态运动学对关节软骨表面进行应力测量。
      )。光纤的直径只有一根头发丝,多根光纤可以插入到一个关节中,而不会干扰关节中的任何结构、正常的润滑系统或正常的载荷传递机制(Fig. 2)。开发的传感器非常灵敏,并且为正常步态期间的压力状态提供了独特的洞察力(Fig. 3),以及它们在关节损伤后的变化(Fig. 4)。此外,该系统还表明,虽然半月板确实在股骨和胫骨之间转移负荷,正如过去预测的那样(
      • Shrive N.G.
      • 奥康纳 J.J.
      • Goodfellow J.W.
      膝关节承重。
      ),它们的表现并不统一 (
      • 瓦基尔·P。
      • 谢卡福鲁什 M.
      • 丹尼森 C.
      • 斯科特·M。
      • 明施 G。
      • 哈特 D.A.
      • Shrive N.G.
      使用体内步态运动学绘制绵羊模型中胫骨平台软骨的应力图。
      ,
      • 瓦基尔·P。
      • 丹尼森 C.
      • 谢卡福鲁什 M.
      • 斯科特·M。
      • 哈特 D.A.
      • Shrive N.G.
      在模拟的体内步态运动学中测量绵羊半月板的内应力:一种使用光纤技术的新方法。
      )。还表明关节中的局灶性骨关节炎样损伤似乎发生在应力发生最大变化的地方(即损伤后变化的“增量”而不是数量变化)(
      • 瓦基尔·P。
      • 谢卡福鲁什 M.
      • 丹尼森 C.
      • 慕尼黑 G。
      • 斯科特·M。
      • 哈特 D.A.
      • Shrive N.G.
      PTOA 损伤评分与绵羊模型中软骨应力变化的相关性。
      )。然而,需要进一步的工作来阐明导致 OA 发展的生物和生物力学因素之间相互作用的细节。
      Fig. 2
      Fig. 2带有光纤布拉格光栅传感器的机器人测试系统上的样品形成,并送入样品中。
      Fig. 3
      Fig. 3在受试者 1 的胫骨内侧平台上的位置 M1(见示意图)处测量的应力连续 10 步。雷达图上的径向轴描绘了以 MPa 为单位的应力大小,圆周位置表示来自顶部的蹄击 (0%) 的步态周期百分比。
      Fig. 4
      Fig. 4在示意图中所示位置的内侧平台关节软骨表面上测量的应力值 对于受试者 1,在机器人测试系统中进行体外测量,同时复制在手术受伤前(顶部)、受伤后 10 周(中间)和受伤后 20 周(底部)记录的运动学的中位步幅。

      3.1 羊模型的主要结论

      除了从绵羊模型中获得的一些关于动力学与运动学重要性的生物力学见解、与 OA 样软骨损伤发展相关的软骨应力的改变以及 FBG 评估的创新之外,研究的另一个主要结论是与人类相似,羊对膝关节损伤的生物力学反应在本质上是非常个体化的。也就是说,绵羊的行为方式更符合 N of 1 实验设计,而不是具有组比较的 RCT 设计。此外,它是损伤影响的“增量”,而不是受伤组与未受伤组之间应力的定量变化。这再次支持了这样的概念,即一旦建立了关节的“生物力学设定点”在骨骼成熟时,是出现导致关节损伤的变化,而不是变化的幅度,这一结论也得到了许多患者导致 OA 的缓慢进展的支持。
      绵羊模型现在足够敏感和精确,可以成为多学科“平台”来研究由明显损伤以外的事件引起的 OA 发展。这样的平台将整合先进的成像、分子和细胞生物学、生物标志物分析、肌肉完整性和功能、DNA 银行、用于表达谱和组织特异性表观遗传和 miRNA 特征的储存组织,以及使用主成分分析和神经网络进行详细说明的高级表型分析详细了解生物力学变化对 OA 风险的作用。因此,当其他模型由于其局限性而不适用时,该模型可以很好地解决许多关于“特发性”OA 发展的问题。

      4. 仪器化羊膝平台在详细了解人类 OA 和 OA 风险方面的潜在应用

      虽然有关特发性 OA 发展的生物力学的许多重要问题可以通过仪器化的羊膝来解决,但在下面的讨论中,将概述一些潜在的研究方向作为示例。

      4.1 在特发性 OA 发作之前是否可以检测到运动学和动力学的细微生物力学变化?

      与与关节损伤相关的 PTOA 的发展不同,特发性 OA 的发作可能在症状出现前数年发生。在 PTOA 模型中对 3-5 岁雌性绵羊进行表征时,注意到参与研究的几只年长绵羊在其未受伤的对侧膝盖中表现出类似 OA 的变化,这是通过 Mankin 评分或使用 OARSI 评分系统评估的。假设 OA 样变化在表达上是双侧的,受伤膝关节 OA 的程度被校正为:损伤膝关节评分减去对侧膝关节的评分。作为较年轻的动物(6-12 个月大的 Mankin 评分没有升高 [未发表的观察结果]),这意味着绵羊随着年龄的增长而发展为特发性 OA。这一结论也得到了文献的支持(
      • 拉丁 E.L.
      • 保罗·I.L.
      • 罗斯R.M.
      特发性骨关节炎病因的当前概念。
      ;讨论在
      • 布兰特 K.D.
      • 迪耶普
      • 拉丁 E.L.
      骨关节炎的发病机制。
      )。因此,从动物年轻但过了骨骼成熟期(1-1.5 岁)时开始的仪器化羊膝盖,可以使用生物力学评估以及使用成像方式进行纵向评估,直至 5 岁以上。还可以包括一组未使用器械的绵羊,以确认 ISL 组件的手术放置本身不会导致 OA。使用多种方式对动物进行表型分析应该提供可以转化为人类状况的重要见解和理解。在这方面特别令人感兴趣的是据报道,随着年龄和性别的不同,人类膝盖的形状会发生变化。
      • 李克.
      • 卡维尼亚克 E.
      • 徐伟
      • 程Q。
      • 特尔蒙 N。
      • 黄伟
      中国人群膝关节形态学评估揭示了性别二态性和与年龄相关的差异。
      ;
      • 明智的 B.L.
      • 牛杰
      • 张烨。
      • 刘 F.
      • 庞杰
      • 林奇 J.A.
      • 东北巷
      膝骨形状随时间的变化模式与性别有关。
      )。使用来自美国 OAI 的队列,
      • 明智的 B.L.
      • 牛杰
      • 张烨。
      • 庞杰
      • 林奇 J.A.
      • 东北巷
      骨骼形状介导了性别与膝关节骨关节炎发生之间的关系。
      还显示了膝骨形状和膝关节 OA 之间的关系。由于骨骼是响应负荷变化的反应性组织,因此该参数可用于在症状出现之前检测导致 OA 的过程。虽然对绵羊膝关节没有类似的研究报道,但据报道,软骨中的潮迹随着年龄的增长而增加,并且绵羊胫骨的变化更加突出。
      • 洪蒂奥·F。
      • 皮尔森 R。
      • 西蒙 V。
      • 克莱格 P。
      • 尼索尔 J.F.
      • 克什温克 N.
      绵羊膝关节潮迹的年龄相关形态学变化。
      )。因此,评估一组从 18 个月大到约 5 岁的雌性绵羊的仪表化绵羊窒息,不仅可以评估随年龄变化的生物力学进展,还可以深入了解通过关节形态学、关节运动学和关节动力学所涉及的潜在机制,和生物化学。

      4.2 肌肉失衡和缺陷对绵羊窒息的生物力学设定点和 OA 发展风险有何作用?

      有充分证据表明,与男性相比,参加足球、篮球、团队手球等涉及切割动作的运动的女性发生 ACL 撕裂的发生率要高得多。
      • 林 C.
      • 凯西 E。
      • 赫尔曼 D。
      • 卡茨 N。
      • 滕福德 A.
      常见运动损伤的性别差异。
      ;
      • 伦斯特罗姆 P.
      • 永奎斯特 A.
      • 阿伦特 E。
      • 贝农 B.
      • 等。
      女运动员非接触性前交叉韧带损伤:国际奥委会当前概念声明。
      )。这归因于腿的股四头肌和腘绳肌的不平衡,腘绳肌是两个复合体中较弱的。为年轻女性实施神经肌肉训练计划可以减少这些运动员 ACL 过度撕裂的发生率(综述于
      • 埃默里 C.
      • 罗伊T.O.
      • 惠特克 J.L.
      • 内特尔-阿吉雷 A.
      • 范梅赫伦 W.
      青少年运动中的神经肌肉训练损伤预防策略:系统评价和荟萃分析。
      ,
      • 埃默里 C.
      • 帕萨宁 K.
      运动损伤预防的当前趋势。
      )。此类计划对精英运动员也有效(
      • 迈克巴斯特 G.
      • 斯克约尔贝格 A.
      • 巴尔·R。
      挪威 ACL 预防研究 10 年后女子手球的 ACL 损伤发生率:吸取的重要经验教训。
      )。有趣的是,如果不坚持训练计划,ACL 损伤的发生率会再次升高。现在可以理解,历史上归因于性别差异的神经肌肉失衡的改变更可能是与运动质量相关的可修改特征的产物,例如技能、力量,而不是性别。然而,性别差异的某些方面仍有待澄清(
      • 本杰明 A.
      • 戈克勒 A.
      • 弗莱西格 G.S.
      • 出售 T.C.
      • 奥顿 B.
      在植物和切割操作期间性别相关差异的真实证据是什么?系统评价。
      ;
      • 尼菲乌斯 S.
      在生物力学研究中重新评估我们对女运动员的“了解”:跨越从能力到技能的连续统一体。
      ).
      因此,许多女性的肌肉不平衡一定是与成熟过程中出现的膝关节设定点相关的一个特征,如果适应性肌肉不受训练计划的影响,这个特征就会保留下来。有趣的是,对这种肌肉失衡的研究主要集中在运动员群体上,目前尚不清楚这种情况在一般人群中的普遍程度。因此,这种不平衡如何影响衰老过程中特发性 OA 的发展也没有被研究考虑。这种需求可以在青春期前和青春期女性和男性的队列中得到解决,以评估这种情况的普遍程度、何时出现,以及是否存在与这种肌肉失衡的发生有明确的性别、种族、民族和遗传关联。
      相反,据报道,ACL 撕裂后,许多但并非所有患者都会出现股四头肌丧失或激活失败。
      • Gumucio J.P.
      • Sugg K.B.
      • 西比尔斯基 E.R.
      • 魔芋A.C.
      • 等。
      前交叉韧带撕裂会导致肌肉纤维产生力的持续丧失。
      )。这在 ACL 重建后仍然存在(
      • 约翰逊 A.K.
      • Palmieri-Smith R.M.
      • Lepley L.K.
      神经肌肉因素对前交叉韧带重建后股四头肌不对称的影响。
      )。其基础部分与继发于脊髓反射兴奋性改变、皮质活动异常和受伤十字韧带机械感受器传入输出变化的神经抑制有关。
      • Sonnery-Cottet B.
      • 赛特娜 A.
      • 奎拉德 B.
      • 等。
      ACL 重建后的关节源性肌肉抑制:干预效果的范围审查。
      )。对损伤后肌肉抑制的大部分理解来自动物研究。在绵羊模型中评估了 ACL 和与关节位置相关的大腿肌肉之间的本体感受联系。
      • 劳内斯特J。
      • 萨格·M。
      • 伯格纳 E.
      十字韧带的本体感受机制:大腿肌肉反射活动的肌电图研究。
      )。此外,这种股四头肌无力与 MRI 定义的有害股骨软骨变化有关。
      • 彼得罗西蒙 B.
      • 菲佛 S.J.
      • 哈基 M.S.
      • 华莱士K。
      • 亨特 C.
      • 等。
      股四头肌无力与前交叉韧带重建 6 个月后股骨内侧软骨的 T1p 松弛时间更长有关。
      ),以及与更多症状性 OA 相关 (
      • 阿明S。
      • 贝克K。
      • 牛杰
      • 等。
      股四头肌力量和膝关节骨关节炎软骨丢失和症状进展的风险。
      ).
      使用兔模型,据报道,通过将肉毒杆菌毒素 A (BoToxA) 以单剂量或多剂量注射到肌肉中,会导致股四头肌无力。
      • 赫尔佐格 W.
      • 朗基诺 D.
      肌肉在关节退化和骨关节炎中的作用。
      ;
      • 朗基诺 D.
      • 弗兰克 C.
      • 赫尔佐格 W.
      前交叉韧带缺陷兔的急性肉毒杆菌毒素诱导的肌肉无力。
      ;
      • 优素福R。
      • 朗基诺 D.
      • 塞拉坦 R.
      • 伦纳德·T。
      • 赫尔佐格 W.
      肌肉无力导致兔子的关节退化。
      ) 导致类似 OA 的膝关节完整性丧失。这种注射会导致肌肉完整性的长期丧失(
      • 福尔图纳 R。
      • 瓦兹·M.A.
      • A·萨瓦茨基
      • 哈特 D.A.
      • 赫尔佐格 W.
      临床相关的 BTX-A 注射方案会导致兔股四头肌的持续虚弱、收缩性物质损失和 mRNA 表达表型的改变。
      ;
      • 哈特 D.A.
      • 福尔图纳 R。
      • 赫尔佐格 W.
      重复注射肉毒杆菌毒素后兔股四头肌的信使 RNA 分析:没有进一步结构改变的动态模式的证据。
      )。与这种肌肉完整性丧失相关的是关节不稳定和诱发关节损伤。
      • 埃格洛夫 C.
      • A·萨瓦茨基
      • 伦纳德·T。
      • 哈特 D.A.
      • 瓦尔德拉巴诺 V.
      • 赫尔佐格 W.
      肌无力和关节炎症对兔膝骨关节炎发生和进展的影响。
      ,
      • 埃格洛夫 C.
      • 哈特 D.A.
      • 休伊特 C.
      • 瓦肯·P。
      • 瓦尔德拉巴诺 V.
      • 赫尔佐格 W.
      关节不稳定导致兔模型中膝关节滑膜和骨关节炎的长期改变。
      )。据报道,这种 BoToxA 治疗实际上会导致关节组织代谢的改变。
      • 莱曼 A.
      • 朗基诺 D.
      • 福尔图纳 R。
      • 伦纳德·T。
      • 瓦兹·M。
      • 哈特 D.A.
      • 赫尔佐格 W.
      在股四头肌肌无力兔模型中改变膝关节组织中的细胞代谢。
      .
      由于兔模型无法在生物力学上进行非常详细的评估,因此在可以高度敏感地进行生物力学评估的仪器化羊膝关节中进行肌肉无力研究为推进该领域提供了重要机会。纵向跟踪的仪器化绵羊模型可能会提供一个极好的机会来帮助进一步定义运动质量、神经肌肉变化、骨骼和软骨改变及其与 OA 之间的联系。

      4.3 仪器化的羊膝能否作为从啮齿动物/体外研究确定的药物/非药物干预措施之间具有成本效益的中间体,并在人体试验之前进行表征?

      以前,我们已经表明生物力学与韧带和肌腱中的细胞代谢/RNA 表达谱之间存在明显的脱节。
      • 哈特 D.A.
      • 雷诺 C.
      • 弗兰克 C.B.
      • Shrive N.G.
      怀孕会影响正在愈合的兔内侧副韧带中的细胞活性,但不会影响组织机械性能。
      ;
      • 桑顿 G.M.
      • 雷诺 C.R.
      • 阿查里Y。
      • 莫克 D.W.
      • 哈特 D.A.
      手术更年期引发的分子变化不会导致正常韧带和愈合韧带的机械变化。
      ;
      • 桑顿 G.M.
      • 哈特 D.A.
      机械负荷和生物变量的界面,因为它们与肌腱病的发展有关。
      )。因此,大多数药物试验评估候选分子的生物学影响,而不是它们的使用是否会导致 OA 关节的生物力学改变。因此,如果没有检测到生物力学的可检测变化,干预可能只会影响症状,也许还会影响疾病过程,但这可能不会导致生物力学完整性的恢复。根据结果​​,此类方法还可能允许开发更有效的合成代谢干预措施,从而影响生物力学完整性的恢复。

      4.4 干细胞介导的软骨缺损和早期 OA 损伤修复是否不仅会导致生物修复,还会导致受损关节的生物力学完整性的恢复?

      先前对绵羊 MSC(间充质干细胞)的研究表明,源自滑膜和 SF 的 MSC 可以很容易地分化为软骨细胞谱系。
      • 安藤W。
      • 听说 B。
      • 中村N。
      • 弗兰克 C.B.
      • 哈特 D.A.
      绵羊滑膜衍生的间充质祖细胞保留了暴露于体内炎症的原始组织的表型:细胞软骨分化潜能受到抑制的证据。
      )。此外,外源性支架的产生 T问题 E设计的 C来自滑膜来源的 MSC 的结构 (TEC) 可用于有效修复两种猪的软骨缺损(
      • 安藤W。
      • 立石K。
      • 哈特 D.A.
      • 卡塔凯 D.
      • 田中Y。
      • 等。
      使用源自猪滑膜间充质干细胞的体外生成的无支架组织工程构建体进行软骨修复。
      ;
      • 下村K。
      • 安藤W。
      • 手石K。
      • 南赛 R.
      • 富杰H。
      • 等。
      骨骼成熟度对大型动物模型中基于异体滑膜间充质干细胞的软骨修复的影响。
      ) 和人类 (
      • 下村K。
      • 亚水Y。
      • 小泉K。
      • 千岛松R
      • 哈特 D.A.
      • 米谷 Y.
      • 安藤W。
      • 西井 T。
      • 金本T。
      • 堀部S
      • 吉川H.
      • 坂上M。
      • 杉田N。
      • 森口 Y.
      • 中村N。
      植入自体滑膜间充质干细胞产生的无支架组织工程结构用于修复膝关节软骨损伤的首次人体试验研究。
      ) 膝盖。然而,在这两个物种中,反应只集中在生物变量上,没有进行体内生物力学评估。因此,仪器化的绵羊膝关节不仅可以评估 TEC 在生物学上修复缺陷的功效,还可以在生物力学上评估,这种能力对于再生修复方法的长期可行性至关重要。此外,TEC 方法可用于修复衰老过程中发生的早期特发性 OA 缺陷。这在OA领域是独一无二的。
      因此,生物力学定义的仪器化绵羊窒息可能是解决许多对理解人类 OA 很重要的问题的独特平台,而且这些发现也将有助于重新指导人类 OA 疾病风险的研究,并允许开发新的干预措施关于确定生物力学扰动的核心问题。

      5. 绵羊模型的局限性

      虽然除了上述例子之外,仪器化的羊膝关节还提供了许多独特的机会来推进 OA 研究,特别是因为它们与生物力学以及生物力学与生物学之间的关系有关,但该模型并非没有限制。与双足人类相比,它仍然是一个四足模型。此外,羊膝的半月板在结构上和生物学上都与人膝半月板有些不同,因为它们非常坚韧,并且具有非常陡峭和深的斜面。此外,在训练方面,雄性绵羊不容易获得且难以与之合作,因此,研究必须关注雌性(鉴于两性 OA 率的差异,这仍然高度相关)。此外,雌性绵羊是季节性排卵者,因此与人类雌性不同,人类雌性会在一部分雌性中受到激素周期变化的影响。
      • 朴相均
      • 斯蒂芬妮 D.
      • Loitz-Ramage B.
      • 哈特 D.A.
      • 朗斯基J。
      月经周期中激素水平的变化会影响健康女性的膝关节松弛和僵硬。
      ,
      • 朴S.K.
      • 斯蒂芬妮 D.
      • Loitz-Ramage B.
      • 哈特 D.A.
      • 朗斯基J。
      健康女性在月经周期中膝关节松弛度的改变会导致运动过程中关节负荷的增加。
      ,
      • 朴S.K.
      • 斯蒂芬妮 D.
      • Loitz-Ramage B.
      • 哈特 D.A.
      • 朗斯基 J.L.
      膝关节松弛与月经周期膝关节力学的关系。
      ),而人类女性的 OA 风险显然受更年期的影响,这两个物种之间存在潜在差异。然而,绵羊平台是一个模型,而不是模仿人类,因此可用于提供相关方向以了解人类状况,并提供研究工作重点的新视角,特别是与生物力学和生物力学与生物力学的整合相关的研究工作。生物学。

      6. 结论

      从文献中可以看出,OA是一种力学病(
      • 费尔森 D.T.
      骨关节炎是一种力学疾病。
      ),因此更全面地了解像膝盖这样的多组分“器官”的生物力学完整性的调节对于任何了解 OA 的努力都是必不可少的。当然,OA 是一种复杂的疾病,可能由多种病因(PTOA、肥胖/代谢综合征、绝经后环境等)引起,因此必须在机械和生物学水平上对其进行理解,并使用复杂的成像工具进行跟踪。仪器化的羊膝满足了我们在所有多个层面(力学、生物学、成像和个性化反应模式)进一步了解 OA 发展和进展的需要。使用该模型系统获得进一步的见解应该可以有效地转化为具有适当队列和患者人群的人类 OA 研究。通过在这样一个非常相关的临床前模型中定义 OA 开发的关键要素,将增强翻译和实施以了解人类状况的潜力。

      竞争利益声明

      作者声明他们没有利益冲突。

      致谢

      作者将这篇文章献给整形外科医生 Cyril (Cy) B. Frank 博士(2015 年 3 月去世)的记忆,他在绵羊研究的启动中发挥了重要作用。他是一位有远见的人,他不仅认识到需要具有所讨论的生物力学功能的模型,而且还认识到如果要取得重大进展,就必须非常详细地了解生物力学和生物学之间的界面。作者还感谢为讨论的知识体系做出贡献的大量学生、实验室人员和同事。最后,作者要感谢加拿大卫生研究所 (FRN# 153385) 过去的财政支持和私人捐款。

      参考

        • 阿明S。
        • 贝克K。
        • 牛杰
        • 等。
        股四头肌力量和膝关节骨关节炎软骨丢失和症状进展的风险。
        风湿性关节炎。 2009; 60: 189-198
        • 安藤W。
        • 立石K。
        • 哈特 D.A.
        • 卡塔凯 D.
        • 田中Y。
        • 等。
        使用源自猪滑膜间充质干细胞的体外生成的无支架组织工程构建体进行软骨修复。
        生物材料。 2007; 28: 5462-5470
        • 安藤W。
        • 听说 B。
        • 中村N。
        • 弗兰克 C.B.
        • 哈特 D.A.
        绵羊滑膜衍生的间充质祖细胞保留了暴露于体内炎症的原始组织的表型:细胞软骨分化潜能受到抑制的证据。
        炎症。水库 2012; 61: 599-608
        • 阿塔罗德 M。
        • 奥布莱恩 E.J.
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        在胫骨前负荷下,绵羊 ACL 的前内侧和后外侧束之间存在显着的负荷分担和物理相互作用。
        膝盖。 2012; 19: 797-803
        • 阿塔罗德 M。
        • 罗斯沃尔德 J.M.
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        在体内步态和静态生理负荷下前交叉韧带和后交叉韧带的功能活动。
        安。生物医学。英。 2013; 41: 2067-2076
        • 阿塔罗德 M。
        • 罗斯沃尔德 J.M.
        • 卡泽米 M。
        • 李林
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        插入间距与韧带负荷的相关性较差:来自体内步态动力学数据的分析。
        J.生物力学。 2013; 46: 2264-2270
        • 阿塔罗德 M。
        • 罗斯沃尔德 J.M.
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        一种用于评估体内膝关节力学的新型测试平台:与仪器化空间连接相结合的并行机器人系统。
        安。生物医学。英。 2014; 42: 1121-1132
        • 阿塔罗德 M。
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        ACL 横断后减少的后交叉韧带和改变的侧副韧带负荷:绵羊模型中的纵向研究。
        J. 矫形器。水库 2014; 32: 431-438
        • 阿塔罗德 M。
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        正常和 ACL 缺陷步态期间的运动学和动力学相互作用:纵向体内研究。
        安。生物医学。英。 2014; 42: 566-578
        • 巴顿 K.I.
        • 谢卡福鲁什
        • 听说 B.J.
        • 塞维克J。
        • 瓦基尔·P。
        • 阿塔罗德 M。
        • 马丁 C.R.
        • 阿查里Y。
        • 哈特 D.A.
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        使用临床前模型来了解膝关节损伤和 PTOA 发展的生物力学和生物学后果。
        J. 矫形器。水库 2017; 35 (受邀): 454-465
        • 巴顿 K.I.
        • 谢卡福鲁什
        • 听说 B.J.
        • 塞维克 J.L.
        • 马丁 C.R.
        • 阿查里Y。
        • 弗兰克 C.B.
        • 哈特 D.A.
        • Shrive N.G.
        部分前交叉韧带横断后羊膝关节的三维体内运动学和有限螺旋轴变量。
        J.生物力学。 2019; 88: 78-87
        • 本杰明 A.
        • 戈克勒 A.
        • 弗莱西格 G.S.
        • 出售 T.C.
        • 奥顿 B.
        在植物和切割操作期间性别相关差异的真实证据是什么?系统评价。
        膝关节外科。运动创伤。关节。 2011; 19: 42-54
        • 贝伦鲍姆 F.
        • 沃克 C.
        骨关节炎和炎症:一种具有重叠表型模式的严重疾病。
        毕业后。医学。 2020; 132: 377-384
        • 贝弗里奇 J.E.
        • 听说 B.J.
        • Shrive N.G.
        • 弗兰克 C.B.
        在两种绵羊窒息损伤模型中,胫股质心速度与软骨损伤的相关性比接触路径长度更一致。
        J.Orthop。水库 2013; 31: 1745-1756
        • 贝弗里奇 J.E.
        • 听说 B.J.
        • 布朗 J.J.Y.
        • Shrive N.G.
        • 弗兰克 C.B.
        与受伤绵羊早期软骨损伤相关的胫股表面相互作用的新方法。
        J.Orthop。水库 2014; 32: 1371-1380
        • 贝弗里奇 J.E.
        • 阿塔罗德 M。
        • 听说 B.J.
        • 奥布莱恩 E.J.
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        ACL 缺陷绵羊体内半月板负荷增加与异常胫股表面排列之间的关系是多种多样的。
        J.生物力学。 2016; 49: 3824-3832
        • 布莱克 C.L.
        • 克拉克 E.C.
        • 小C.B.
        使用小鼠模型研究创伤后骨关节炎的病理生理学、治疗和预防。
        J. 矫形器。水库 2017; 35: 424-439
        • 布兰特 K.D.
        • 迪耶普
        • 拉丁 E.L.
        骨关节炎的发病机制。
        感冒。迪斯。临床。 N. 上午。 2008; 634: 531-559
        • 柯林斯 K.H.
        • 麦克唐纳 G.Z.
        • 哈特 D.A.
        • 塞拉坦 R.A.
        • 里奥斯 J.L.
        • 雷默 R.A.
        • 赫尔佐格 W.
        年龄对宿主对饮食引起的肥胖反应的影响:关节损伤和代谢设定点的发展。
        J. 运动健康科学。 2020; 9: 132-139
        • 礼节 A。
        • 贝伦鲍姆 F.
        • 塞拉姆 J。
        骨关节炎的表型方法:看看代谢综合征相关的骨关节炎。
        关节骨脊柱。 2019; 86: 725-730
        • 丹尼森 C.R.S.
        • 狂野的下午
        • 威尔逊 D.R.
        • 吉尔巴特 M.K.
        用于关节接触力和应力测量的光纤内布拉格光栅传感器。
        测量。科学。技术。 2010; 21: 115803
        • 埃克斯坦 F.
        • 维尔特 W。
        • 内维特 M.C.
        骨关节炎成像的最新进展——骨关节炎倡议。
        纳特。风湿病牧师。 2012; 8: 622-630
        • 埃克斯坦 F.
        • 郭志康
        • 链接 T.M.
        审调处调查员。骨关节炎倡议 (OAI) 的影像学研究结果:注册开始 10 年后的回顾和经验教训。
        安。风湿病。迪斯。 2014; 73: 1289-1300
        • 埃格洛夫 C.
        • A·萨瓦茨基
        • 伦纳德·T。
        • 哈特 D.A.
        • 瓦尔德拉巴诺 V.
        • 赫尔佐格 W.
        肌无力和关节炎症对兔膝骨关节炎发生和进展的影响。
        骨关节炎。卡蒂尔。 2014; 22: 1889-1893
        • 埃格洛夫 C.
        • 哈特 D.A.
        • 休伊特 C.
        • 瓦肯·P。
        • 瓦尔德拉巴诺 V.
        • 赫尔佐格 W.
        关节不稳定导致兔模型中膝关节滑膜和骨关节炎的长期改变。
        骨关节炎。卡蒂尔。 2016; 24: 1054-1060
        • 埃默里 C.
        • 帕萨宁 K.
        运动损伤预防的当前趋势。
        最佳实践。水库临床。风湿病。 2019; 33: 3-15
        • 埃默里 C.
        • 罗伊T.O.
        • 惠特克 J.L.
        • 内特尔-阿吉雷 A.
        • 范梅赫伦 W.
        青少年运动中的神经肌肉训练损伤预防策略:系统评价和荟萃分析。
        英国人。 J. 运动医学。 2015; 49: 865-870
        • 费尔森 D.T.
        骨关节炎是一种力学疾病。
        骨关节炎软骨。 2013; 21: 10-15
        • 福尔图纳 R。
        • 瓦兹·M.A.
        • A·萨瓦茨基
        • 哈特 D.A.
        • 赫尔佐格 W.
        临床相关的 BTX-A 注射方案会导致兔股四头肌的持续虚弱、收缩性物质损失和 mRNA 表达表型的改变。
        J.生物力学。 2015; 48: 1700-1706
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        • 布尔曼 R.S.
        • Lo I.K.Y.
        • 哈特 D.A.
        关节组织生物工程的新观点:关节适应为工程替代组织创造了一个移动目标。
        安。生物医学。英。 2004; 32: 458-465
        • 弗兰克 C.B.
        • 贝弗里奇 J.E.
        • Huebner K.D.
        • 听说 B.J.
        • 塔珀 J.E.
        • 奥布莱恩 E.J.O.
        • Shrive N.G.
        完全的 ACL/MCL 缺陷会导致绵羊出现不同程度的不稳定——特定的运动异常与早期骨关节炎的程度相关。
        J.Orthop。水库 2012; 30: 384-392
        • Godziuk K.
        • 普拉多 C.
        • 伍德豪斯 L.J.
        • 佛汉M。
        肌肉减少性肥胖对膝关节和髋关节骨关节炎的影响:范围审查。
        BMC 肌肉骨骼。紊乱。 2018; 19: 271
        • 格林德姆 H.
        • 韦尔桑特 E.
        • 法拉·M。
        • 辛德-麦克勒 L.
        • 里斯伯格文学硕士
        前交叉韧带损伤 - 谁在没有重建手术的情况下成功:特拉华 - 奥斯陆 ACL 队列研究。
        Orthop J 运动医学。 2018; 6 (2325967118774255)
        • Gumucio J.P.
        • Sugg K.B.
        • 西比尔斯基 E.R.
        • 魔芋A.C.
        • 等。
        前交叉韧带撕裂会导致肌肉纤维产生力的持续丧失。
        肌肉神经。 2018; 10 (mus.26075)
        • 哈特 D.A.
        • 雷诺 C.
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        怀孕会影响正在愈合的兔内侧副韧带中的细胞活性,但不会影响组织机械性能。
        J. 矫形器。水库 2000; 18: 462-471
        • 哈特 D.A.
        • 福尔图纳 R。
        • 赫尔佐格 W.
        重复注射肉毒杆菌毒素后兔股四头肌的信使 RNA 分析:没有进一步结构改变的动态模式的证据。
        肌肉神经。 2018; 57: 487-493
        • 赫尔佐格 W.
        • 朗基诺 D.
        肌肉在关节退化和骨关节炎中的作用。
        J.生物力学。 2007; 40: S54-S63
        • 洪蒂奥·F。
        • 皮尔森 R。
        • 西蒙 V。
        • 克莱格 P。
        • 尼索尔 J.F.
        • 克什温克 N.
        绵羊膝关节潮迹的年龄相关形态学变化。
        阿纳特。历史。胚胎。 2019; 48: 366-374
        • 霍华德 R.A.
        • 罗斯沃尔德 J.M.
        • 达西 S.P.
        • 科尔 D.P​​.
        • Shrive N.G.
        • 塔珀 J.E.
        • 朗斯基 J.L.
        • 贝弗里奇 J.E.
        • 马尔库克 L.L.
        • 弗兰克 C.B.
        使用并联机器人再现体内运动。
        J.生物力学。英。 2007; 129: 743-749
        • 侯赛因
        • Cicuttini F.M.
        • Alyusef B.
        • 王耀。
        女性荷尔蒙因素和膝、髋和手的骨关节炎。叙事评论。
        更年期。 2018; 21: 132-139
        • 詹森 K.S.
        • Michalski M.P.
        • 史密斯 S.D.
        • 拉普拉德 R.F.
        • 威迪克斯 C.A.
        Tekscan 压力传感器输出在液体暴露的情况下会发生变化。
        J.生物力学。 2013; 46: 612-614
        • 约翰逊 A.K.
        • Palmieri-Smith R.M.
        • Lepley L.K.
        神经肌肉因素对前交叉韧带重建后股四头肌不对称的影响。
        J·阿特。火车。 2018; 53: 347-354
        • 犹他州
        • 加曼 R。
        • 乡绅M。
        • 多纳休 L.R.
        • 鲁宾 C.
        基于遗传的对骨小梁和皮质骨形态的位点特异性调节的影响。
        J. 骨矿工。水库 2004; 19: 800-806
        • 卡斯达尔 M.A.
        • 克里斯滕森 C.
        • 拉德尔 C.
        • 亨里克森 K。
        • Bay-Jensen A.C.
        骨关节炎——个性化医疗的一个案例?。
        骨关节炎。卡蒂尔。 2014; 22: 7-16
        • 克朗I.M.
        • 汉普西 M。
        • 法尔松 L。
        • 康拉德 B.
        • 戴维森 K.W.
        抑郁症的个性化(N-of-1)试验:系统评价。
        J.临床。精神药理学。 2018; 38: 218-225
        • 莱曼 A.
        • 朗基诺 D.
        • 福尔图纳 R。
        • 伦纳德·T。
        • 瓦兹·M。
        • 哈特 D.A.
        • 赫尔佐格 W.
        在股四头肌肌无力兔模型中改变膝关节组织中的细胞代谢。
        扫描。 J. 医学。科学。运动。 2012; 22: 776-782
        • 李克.
        • 卡维尼亚克 E.
        • 徐伟
        • 程Q。
        • 特尔蒙 N。
        • 黄伟
        中国人群膝关节形态学评估揭示了性别二态性和与年龄相关的差异。
        国际。矫形器。 2018; 42: 2349-2356
        • 林 C.
        • 凯西 E。
        • 赫尔曼 D。
        • 卡茨 N。
        • 滕福德 A.
        常见运动损伤的性别差异。
        下午。 R。 2018; 10: 1073-1082
        • 洛塞尔 R.F.
        • 戈德林 S.R.
        • 斯坎泽罗 C.R.
        • 戈德林 M.B.
        骨关节炎:作为器官的关节疾病。
        风湿性关节炎。 2012; 64: 1697-1707
        • 洛曼德·L.S.
        • 英国首相
        • 达尔·L.L.
        • 罗斯 E.M.
        前交叉韧带和半月板损伤的长期后果:骨关节炎。
        是。 J. 运动医学。 2007; 35: 175601769
        • 朗基诺 D.
        • 弗兰克 C.
        • 赫尔佐格 W.
        前交叉韧带缺陷兔的急性肉毒杆菌毒素诱导的肌肉无力。
        J. 矫形器。水库 2005; 23: 1304-1410
        • Malfait A.M.
        • 小C.B.
        关于骨关节炎动物模型的预测效用。
        关节炎研究那个。 2015; 17: 225
        • 莫巴舍里 A.
        • van Spil W.E.
        • 巴德 E。
        • 乌兹列内 I.
        • 等。
        用于患者分层、疾病管理和药物开发的骨关节炎分子分类:与新兴临床表型和分子内型相关的生化标志物。
        咖喱。意见。风湿病。 2019; 31: 80-89
        • 迈克巴斯特 G.
        • 斯克约尔贝格 A.
        • 巴尔·R。
        挪威 ACL 预防研究 10 年后女子手球的 ACL 损伤发生率:吸取的重要经验教训。
        兄弟J. 运动医学。 2013; 47: 476-479
        • 内维特 M.C.
        • 费尔顿 D.T.
        性激素和女性患骨关节炎的风险:流行病学证据。
        安。感冒。迪斯。 1996; 55: 673-676
        • 尼菲乌斯 S.
        在生物力学研究中重新评估我们对女运动员的“了解”:跨越从能力到技能的连续统一体。
        ISBS 过程拱。 2018; 36: 1059
        • 朴相均
        • 斯蒂芬妮 D.
        • Loitz-Ramage B.
        • 哈特 D.A.
        • 朗斯基J。
        月经周期中激素水平的变化会影响健康女性的膝关节松弛和僵硬。
        是。 J. 运动医学。 2009; 37: 588-598
        • 朴S.K.
        • 斯蒂芬妮 D.
        • Loitz-Ramage B.
        • 哈特 D.A.
        • 朗斯基J。
        健康女性在月经周期中膝关节松弛度的改变会导致运动过程中关节负荷的增加。
        兄弟J. 运动医学。 2009; 37: 1169-1177
        • 朴S.K.
        • 斯蒂芬妮 D.
        • Loitz-Ramage B.
        • 哈特 D.A.
        • 朗斯基 J.L.
        膝关节松弛与月经周期膝关节力学的关系。
        英国人。 J. 运动医学。 2009; 43: 174-179
        • 彼得罗西蒙 B.
        • 菲佛 S.J.
        • 哈基 M.S.
        • 华莱士K。
        • 亨特 C.
        • 等。
        股四头肌无力与前交叉韧带重建 6 个月后股骨内侧软骨的 T1p 松弛时间更长有关。
        膝关节外科。运动创伤。关节。 2019; 27: 2632-2642
        • 拉丁 E.L.
        • 保罗·I.L.
        • 罗斯R.M.
        特发性骨关节炎病因的当前概念。
        公牛。医院。关节疾病 1977; 38: 117-120
        • 拉丁 E.L.
        • 伯尔 D.B.
        • 卡特森 B.
        • 费里 D.
        • 布朗 T.D.
        • 博伊德
        骨关节病的机械决定因素。
        研讨会 关节炎风湿病。 1991; 21: 12-21
        • 劳内斯特J。
        • 萨格·M。
        • 伯格纳 E.
        十字韧带的本体感受机制:大腿肌肉反射活动的肌电图研究。
        J. 创伤。 1996; 41: 488-493
        • 伦斯特罗姆 P.
        • 永奎斯特 A.
        • 阿伦特 E。
        • 贝农 B.
        • 等。
        女运动员非接触性前交叉韧带损伤:国际奥委会当前概念声明。
        兄弟J. 运动医学。 2008; 42: 394-412
        • 罗斯沃尔德 J.M.
        使用机器人测试系统测量体内运动学和运动再现的仪器化空间链接。
        (博士论文) 卡尔加里大学, 2014
        • 罗斯沃尔德 J.M.
        • 达西 S.P.
        • 彼得森 R.C.
        • 阿查里Y。
        • Corr D.T.
        • 马尔库克 L.L.
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        使用机器人再现关节特定步态的技术问题。
        J. Biomech Eng,ASME。 2011; 133 (054501-1 至 054501-4)
        • 罗斯沃尔德 J.M.
        • 阿塔罗德 M。
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        用于测量膝关节运动学的仪器化空间连杆。
        膝盖。 2016; 23: 43-48
        • 罗斯沃尔德 J.M.
        • 阿塔罗德 M。
        • 听说 B.J.
        • 奥布莱恩 E.J.
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        正常步态下羊膝关节的韧带和半月板负荷。
        膝盖。 2016; 23: 70-77
        • 谢弗 J.A.
        • 克朗I.M.
        • 法尔松 L。
        • 张玉刚
        • 戴维森 K.W.
        健康心理学中的 N-of-1 随机干预试验:系统评价和 mtholdology 批评。
        安。行为。医学。 2018; 52: 731-742
        • 谢卡福鲁什 M.
        • 贝弗里奇 J.E.
        • 哈特 D.A.
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        两种类型的平移和旋转运动异常与骨关节炎样损伤的相关性 体内 sheep injury models.
        J.生物力学。 2018; 75: 67-76
        • 谢卡福鲁什
        • 巴顿 K.I.
        • 贝弗里奇 J.E.
        • 斯科特·M。
        • 马丁 C.R.
        • 慕尼黑 G。
        • 听说 B.J.
        • 塞维克 J.L.
        • 哈特 D.A.
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        绵羊模型中膝外伤后关节角速度的变化。
        安。生物医学。英。 2019; 47: 790-801
        • 谢卡福鲁什
        • 瓦基尔·P。
        • 斯科特·M。
        • 慕尼黑 G。
        • 哈特 D.A.
        • Shrive N.G.
        胫股关节的相对表面速度及其与关节损伤后骨关节炎发展的关系。
        安。生物医学。英。 2020; 48: 695-708
        • 下村K。
        • 安藤W。
        • 手石K。
        • 南赛 R.
        • 富杰H。
        • 等。
        骨骼成熟度对大型动物模型中基于异体滑膜间充质干细胞的软骨修复的影响。
        生物材料。 2010; 31: 8004-8011
        • 下村K。
        • 亚水Y。
        • 小泉K。
        • 千岛松R
        • 哈特 D.A.
        • 米谷 Y.
        • 安藤W。
        • 西井 T。
        • 金本T。
        • 堀部S
        • 吉川H.
        • 坂上M。
        • 杉田N。
        • 森口 Y.
        • 中村N。
        植入自体滑膜间充质干细胞产生的无支架组织工程结构用于修复膝关节软骨损伤的首次人体试验研究。
        是。 J. 运动医学。 2018; 46: 2384-2393
        • Shrive N.G.
        • 奥康纳 J.J.
        • Goodfellow J.W.
        膝关节承重。
        临床。矫形器。相关。水库 1978; 131: 279-287
        • 西蒙 D。
        • 马斯卡雷尼亚斯 R.
        • 萨尔茨曼
        • 罗林斯 M。
        • 小巴赫,B.R.
        • 麦克唐纳 P.
        前交叉韧带损伤与膝关节骨性关节炎的关系。
        高级矫形器。 2015; : 2015928301
        • Sirkanth V.K.
        • 弗莱尔 J.L.
        • 翟刚
        • 温岑贝格
        • 等。
        骨关节炎性别差异患病率、发病率和严重程度的荟萃分析。
        骨关节炎。卡蒂尔。 2015; 13: 769-781
        • Sonnery-Cottet B.
        • 赛特娜 A.
        • 奎拉德 B.
        • 等。
        ACL 重建后的关节源性肌肉抑制:干预效果的范围审查。
        兄弟J. 运动医学。 2019; 53: 289-298
        • 塔珀 J.E.
        • 朗斯基 J.L.
        • 权力 M.J.
        • 萨瑟兰 C.
        • 马岛T。
        • 弗兰克 C.B.
        • Shrive N.G.
        绵羊膝关节动态 3-D 运动学的体内测量。技术简介。
        J.生物力学。英。 2004; 126: 301-305
        • 塔珀 J.E.
        • 福岛S。
        • 阿祖玛H。
        • 桑顿 G.M.
        • 朗斯基 J.L.
        • Shrive N.G.
        • 弗兰克 C.B.
        完整绵羊膝关节的动态体内运动学。
        J. 矫形器。水库 2006; 24: 782-791
        • 塔珀 J.E.
        • 福岛S。
        • 阿祖玛H。
        • 萨瑟兰 C.A.
        • 马尔库克 L.L.
        • 桑顿 G.M.
        • 朗斯基 J.L.
        • 泽尼克 R.F.
        • Shrive N.G.
        • 弗兰克 C.B.
        ACL/MCL 横切羊膝关节的动态体内 3D 运动学。
        J. 矫形器。水库 2008; 26: 660-672
        • 桑顿 G.M.
        • 哈特 D.A.
        机械负荷和生物变量的界面,因为它们与肌腱病的发展有关。
        J. 肌肉骨骼。神经元交互。 2011; 11: 94-105
        • 桑顿 G.M.
        • 雷诺 C.R.
        • 阿查里Y。
        • 莫克 D.W.
        • 哈特 D.A.
        手术更年期引发的分子变化不会导致正常韧带和愈合韧带的机械变化。
        骨关节研究。 2015; 4: 38-44
        • 瓦基尔·P。
        • 丹尼森 C.
        • 谢卡福鲁什 M.
        • 斯科特·M。
        • 哈特 D.A.
        • Shrive N.G.
        在模拟的体内步态运动学中测量绵羊半月板的内应力:一种使用光纤技术的新方法。
        安。生物医学。英。 2021; 49 (10 月上线): 1199-1208
        • 瓦基尔·P。
        • 谢卡福鲁什 M.
        • 丹尼森 C.
        • 斯科特·M。
        • 弗兰克 C.B.
        • 哈特 D.A.
        • Shrive N.G.
        使用光纤技术和体内步态运动学对关节软骨表面进行应力测量。
        安。生物医学。英。 2020; 48 (4 月上线): 2836-2845
        • 瓦基尔·P。
        • 谢卡福鲁什 M.
        • 丹尼森 C.
        • 斯科特·M。
        • 明施 G。
        • 哈特 D.A.
        • Shrive N.G.
        使用体内步态运动学绘制绵羊模型中胫骨平台软骨的应力图。
        安。生物医学。英。 2021; 49 (在线酒吧): 1288-1297
        • 瓦基尔·P。
        • 谢卡福鲁什 M.
        • 丹尼森 C.
        • 慕尼黑 G。
        • 斯科特·M。
        • 哈特 D.A.
        • Shrive N.G.
        PTOA 损伤评分与绵羊模型中软骨应力变化的相关性。
        骨关节炎软骨开放。 2020; 2 (100109,10月上线)
        • 华莱士 I.J.
        • 犹他州
        • 德梅斯 B.
        承重运动对骨骼结构和力学的影响在小鼠远交种群之间有所不同。
        骨。 2015; 72: 1-7
        • 王力杰
        • 曾南
        • 严志平
        • 李俊天
        • 倪国贤
        ACL 损伤后的创伤后骨关节炎。
        关节炎研究那个。 2020; 22: 57
        • 威尔逊 D.R.
        • Apreleva M.V.
        • 艾克勒 M.J.
        • 哈罗德 F.R.
        髌股关节压力测量系统的准确性和可重复性。
        J.Biomech。 2003; 36: 1909-1915
        • 明智的 B.L.
        • 牛杰
        • 张烨。
        • 庞杰
        • 林奇 J.A.
        • 东北巷
        骨骼形状介导了性别与膝关节骨关节炎发生之间的关系。
        BMC 肌肉骨骼。紊乱。 2018; 19: 331
        • 明智的 B.L.
        • 牛杰
        • 张烨。
        • 刘 F.
        • 庞杰
        • 林奇 J.A.
        • 东北巷
        膝骨形状随时间的变化模式与性别有关。
        临床。矫形器。相对。水库 2020; 478: 1491-1502
        • 吴建中
        • 赫尔佐格 W.
        • 爱泼斯坦 M。
        将预感膜插入关节关节对实际接触力学的影响。
        J.生物力学。英。 1998; 120: 655-659
        • 优素福R。
        • 朗基诺 D.
        • 塞拉坦 R.
        • 伦纳德·T。
        • 赫尔佐格 W.
        肌肉无力导致兔子的关节退化。
        骨关节炎。卡蒂尔。 2009; 17: 1228-1235
        • 泽比斯 M。
        • 安徒生 L.L.
        • 布兰特 M。
        • 迈克巴斯特 G.
        • 本克·J。
        • 等。
        循证预防训练对青少年女运动员 ACL 损伤的神经肌肉和生物力学危险因素的影响:一项随机对照试验。
        兄弟J. 运动医学。 2016; 50: 552-557